Antidiabetici: casi di tumore alla vescica e alla mammella con Dapagliflozin, un inibitore SGLT-2


Studi clinici di fase 2b e di fase 3 hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di Dapagliflozin in pazienti naïve al farmaco o in pazienti che non erano adeguatamente controllati con altri antidiabetici orali e/o con l’Insulina. Questi studi hanno valutato l'efficacia del Dapagliflozin usato sia come monoterapia, sia come terapia aggiuntiva alla Metformina, sulfanilurea, Pioglitazone o all’Insulina, e come terapia di combinazione iniziale con Metformina. Inoltre, uno studio controllato con placebo della durata di 52 settimane è stato condotto in pazienti con insufficienza renale moderata, mentre uno studio ha valutato l'effetto di Dapagliflozin sulla perdita di peso.
Nel corso del programma di sviluppo clinico sono stati segnalati squilibri numerici riguardo al cancro al seno e al cancro della vescica.

Cancro della vescica

Uno squilibrio nei casi di cancro alla vescica è stato notato in tutti gli studi di fase 2b e 3. L’analisi di sicurezza ha riguardato 4310 soggetti con 4354 pazienti-anno di esposizione trattati con almeno una dose di Dapagliflozin di 2.5 mg o superiore, e un totale di 1962 soggetti con 1899 pazienti-anno di esposizione come controllo.

Sono stati riscontrati 7 casi ( 0.2% ) di cancro alla vescica in pazienti trattati con Dapagliflozin contro 0 soggetti nel gruppo controllo.
In seguito sono stati riportati altri 3 casi; 2 di questi casi sono stati trattati con Dapagliflozin, e 1 con placebo.
L’estrapolazione ha indicato 207 casi di tumore alla vescica ogni 100.000 persone esposte per anno tra i pazienti trattati con Dapagliflozin contro 53 casi per 100.000 persone-anno di esposizione nel gruppo controllo.

Tutti e 7 i soggetti con carcinoma della vescica erano di sesso maschile, avevano un’età maggiore o uguale a 60 anni e tutti avevano ricevuto Dapagliflozin 2.5 mg ( n=1 ), 5 mg ( n=3 ), e 10 mg ( n=3 ).
Il tumore si è manifestato entro i 2 anni dall'inizio della terapia con Dapagliflozin, con un tempo mediano di comparsa di 399 giorni ( range: 43-727 giorni ).

Sei dei 7 soggetti con carcinoma della vescica avevano ricevuto in concomitanza farmaci antidiabetici: Insulina ( n=3 ), Metformina ( n=2 ), e Pioglitazone ( 1 soggetto trattato con Pioglitazone 45 mg per 3 anni ).
Cinque dei soggetti con cancro della vescica erano ex-fumatori. o fumatori correnti.
Ematuria microscopica è stata osservata in 3 dei 7 soggetti ( prima di prendere la prima dose di Dapagliflozin ), e 1 soggetto addizionale aveva traccia di ematuria prima o al momento della randomizzazione. Un paziente presentava storia familiare di cancro alla vescica.

Uno dei casi addizionali segnalati era un maschio di razza bianca di 49 anni; aveva una storia di calcoli renali e di ematuria diversi anni prima di iniziare lo studio. Dopo circa 10 settimane di trattamento con Dapagliflozin 10 mg, gli è stato diagnosticato un carcinoma papillare uroteliale della vescica di basso grado, non-invasivo ( grado 2 ). Non è stata riscontrata storia di fumo.

L'altro caso era rappresentato da un uomo di 56 anni che era stato trattato con Dapagliflozin 10 mg per 6 mesi. Non c'era, al basale, abitudine al fumo o ematuria. Il paziente soffriva di ematuria intermittente da 3 mesi prima della diagnosi. La diagnosi post-chirurgica è stata di carcinoma papillare uroteliale di basso grado ( carcinoma papillare a cellule transizionali, grado 1 ).

Diversi studi hanno riportato un più alto rischio di cancro alla vescica nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto alla popolazione generale.
Nei programmi di sviluppo clinico di diversi antidiabetici approvati in tempi recenti, nessun caso di cancro alla vescica è stato identificato negli NDA ( New Drug Application ) di Saxagliptin e Liraglutide; 3 casi sono stati invece identificati tra i pazienti trattati con Linagliptin rispetto a nessuno nel gruppo controllo.

Cancro al seno

L’iniziale NDA aveva segnalato che 9 pazienti ( 0.2% della popolazione totale, 0.4% della popolazione femminile ) nel gruppo Dapagliflozin avevano sviluppato cancro al seno, contro nessuno nel gruppo controllo.

Negli studi di fase 2b e 3, 4287 pazienti sono stati trattati con Dapagliflozin, mentre 1941 pazienti hanno rappresentato il gruppo controllo. L’analisi è stata compiuta considerando 4009 pazienti-anno esposti a Dapagliflozin e 1682 pazienti-anno nel gruppo controllo.
Estrapolando i dati, per ogni 100.000 persone-anno esposte al nuovo farmaco i casi di tumore al seno sarebbero 224.5.

La diagnosi di carcinoma mammario in 2 donne su 9 è stata effettuata entro 6 settimane dall'inizio del trattamento con Dapagliflozin.
La durata del trattamento ( meno di 1 anno ) in questi studi è inferiore alla media di oltre 5 anni di esposizione indicati come necessari per l'individuazione del tumore al seno.

Sette donne su nove avevano un’età maggiore o uguale a 60 anni.

I fattori di rischio di cancro al seno al basale erano simili tra le pazienti trattate con Dapagliflozin e quelle del gruppo controllo. ( Xagena2011 )

Fonte: FDA, 2011


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