Inibizione della via mTORC nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi


Sebbene la trombosi sia considerata il cardine della sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sono comuni le lesioni vascolari croniche, in particolare nei pazienti con complicanze potenzialmente letali.
Nei pazienti che necessitano di trapianto, le lesioni vascolari spesso si ripetono.
I meccanismi molecolari coinvolti nella vasculopatia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono sconosciute, e mancano terapie adeguate.

È stata utilizzata la doppia colorazione immunoistochimica per valutare l'attivazione della via di mTORC ( complesso del target della Rapamicina nei mammiferi ) e la natura della proliferazione delle cellule nei vasi dei pazienti con nefropatia da sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria o secondaria.
Sono stati anche valutati campioni autoptici di persone che avevano una sindrome da anticorpi antifosfolipidi gravissima.

I meccanismi molecolari attraverso i quali gli anticorpi antifosfolipidi modulano la via mTORC sono stati valutati in vitro, e i potenziali inibitori farmacologici sono stati testati in vitro.

Infine, è stato studiato l'effetto di Sirolimus ( Rapamune ) in pazienti con la sindrome da anticorpi antifosfolipidi che avevano subito un trapianto di rene.

L'endotelio vascolare dei vasi intrarenali proliferanti dei pazienti con nefropatia da sindrome da anticorpi antifosfolipidi ha mostrato attivazione della via mTORC.
Nelle cellule endoteliali vascolari in coltura, gli anticorpi IgG dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi hanno stimolato mTORC attraverso la via fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K )-AKT.

I pazienti con nefropatia da sindrome da anticorpi antifosfolipidi che hanno richiesto trapianto e ricevevano Sirolimus non hanno avuto recidive di lesioni vascolari e avevano una diminuita proliferazione vascolare alla biopsia rispetto ai pazienti con anticorpi antifosfolipidi che non erano in terapia con Sirolimus.

Tra i 10 pazienti trattati con Sirolimus, 7 ( 70% ) hanno subito un trapianto renale funzionante 144 mesi dopo il trapianto contro 3 dei 27 pazienti non-trattati ( 11% ).

L’attivazione di mTORC è stata anche riscontrata nei vasi di campioni autoptici di pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica.

In conclusione, i risultati hanno indicato che la via mTORC è coinvolta nelle lesioni vascolari associate alla sindrome da anticorpi antifosfolipidi. ( Xagena2014 )

Canaud G et al, N Engl J Med 2014;371:303-312

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