COVID-19 e bloccanti del sistema dell'angiotensina renina


SARS-CoV-2 utilizza il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina ( ACE ) 2 per l'ingresso nelle cellule bersaglio.
L'ACE2 è principalmente espresso dalle cellule epiteliali del polmone, dell'intestino, dei reni, del cuore e dei vasi sanguigni.

Sia ACE che ACE2 appartengono alla famiglia ACE di dipeptidil carbossipipeptidasi ed esercitano funzioni fisiologiche distinte.
L'ACE taglia l'angiotensina I in angiotensina II, che a sua volta si lega e attiva il recettore dell'angiotensina II di tipo 1. Questa attivazione porta a effetti vasocostrittivi, proinfiammatori e pro-ossidativi.
Al contrario, l'ACE2 degrada anche l'angiotensina II in angiotensina 1-7 e l'angiotensina I in angiotensina 1-9. Quando l'angiotensina 1-9 si lega al recettore Mas, provoca effetti antinfiammatori, antiossidanti e vasodilatatori.

È importante notare che esistono due forme di ACE2: una proteina strutturale transmembrana con dominio extracellulare che funge da recettore per la proteina di picco di SARS-CoV-2 e una forma solubile che rappresenta l'ACE2 circolante.
Comprendere la relazione tra SARS-CoV-2 e ACE2 membranoso e solubile può aiutare a comprendere meglio i processi adattativi o disadattivi nell'infezione COVID-19.

Studi su animali ( topi ) hanno dimostrato che l'espressione di ACE2 è sostanzialmente aumentata nei pazienti trattati con ACEI [ inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ] / ARB [ bloccanti del recettore dell'angiotensina II; sartani ]. Simile a queste osservazioni, livelli più alti di ACE2 nelle urine sono stati osservati in pazienti con ipertensione trattati con il sartano Olmesartan.
In un altro studio, i livelli circolanti di ACE2 erano aumentati nei pazienti con diabete trattati con ACEI.
Sulla base di queste osservazioni, alcuni esperti hanno ipotizzato che l'uso di ACEI / ARB che porta a una maggiore espressione di ACE2 potrebbe potenzialmente facilitare l'infezione da COVID-19.

Uno studio di Liu et al [ Sci China Life Sci 2020 ] ha mostrato che i livelli sierici di angiotensina II nei pazienti con polmonite COVID-19 erano significativamente più alti rispetto agli individui sani e erano linearmente associati alla carica virale e al danno polmonare.
Sulla base di ciò, si può ipotizzare che il legame SARS-CoV-2 con ACE2 possa attenuare l'attività ACE2 residua, spostando l'equilibrio ACE / ACE2 in uno stato di intensa attività dell'angiotensina II che porta a vasocostrizione polmonare e danno infiammatorio e ossidativo degli organi, aumentando il rischio di danno polmonare acuto.
La modulazione del sistema dell'angiotensina renina, da parte di ACEI / ARB o ACE2 ricombinante, che porta a una maggiore espressione di ACE2 può aiutare a mitigare alcuni di questi effetti deleteri dell'angiotensina II.
Si ipotizza inoltre che un aumento dei livelli di ACE2 solubile possa agire da intercettore competitivo del SARS-CoV-2 e rallentare l'ingresso del virus nelle cellule e proteggere dalle lesioni polmonari.

Al momento, non ci sono dati clinici sull'utilità di iniziare la terapia ACEI / ARB nel trattamento dei pazienti con COVID-19.
Vi sono prove che gli ACEI / ARB possono essere utili in pazienti con danno polmonare acuto o sindrome da distress respiratorio acuto ( ARDS ).

In una meta-analisi di 37 studi, ACEI e ARB sono stati associati a un ridotto rischio di polmonite e mortalità correlata alla polmonite rispetto al trattamento di controllo.
In un piccolo studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, su 61 pazienti, quelli randomizzati a ricevere Enalaprilato ( fino a 10 mg per via endovenosa nelle 24 ore successive a un regime basato sulla pressione arteriosa ) hanno avuto giorni senza ventilazione numericamente più elevati ( 12.3 vs 8.7 giorni; P = 0.18 ) e giorni di vita al di fuori dell'Unità di terapia intensiva ( 8.9 vs 4.9 giorni; P = 0.09 ) rispetto a quelli randomizzati al placebo. Lo studio non ha raggiunto la dimensione del campione prevista a causa della lentezza dell'arruolamento.
In uno studio di coorte retrospettivo coreano con 132 pazienti con sindrome ARDS, i pazienti che assumevano ACEI / ARB hanno mostrato una sopravvivenza migliore rispetto ai controlli, sebbene diversi fattori confondenti possono aver influenzato i risultati.
In un sottogruppo di pazienti con forma grave di COVID-19, l'iperinfiammazione e la sindrome della tempesta di citochine hanno portato a insufficienza respiratoria acuta da ARDS. Ciò che guida tale intensa iperinfiammazione non è ancora noto; tuttavia, attraverso l'upregolazione di ACE2, gli ACEI / ARB possono esercitare effetti anti-infiammatori e antiossidanti, che possono essere utili nella prevenzione di lesioni polmonari acute e di ARDS.
Sulla base della patofisiologia dell'infezione da SARS-CoV-2 e degli effetti pleiotropici di ACEI / ARB, questi farmaci possono avere un ruolo potenziale nella gestione dei pazienti selezionati con forma grave di COVID-19.

Diverse Società professionali hanno presentato le proprie indicazioni sull'uso di ACEI / ARB nei pazienti con COVID-19.
Tutte le lineeguida raccomandano di continuare ACEI / ARB nei pazienti con COVID-19 se non indicato clinicamente.

Sono urgentemente necessari studi epidemiologici e studi prospettici per indagare se l'uso di ACEI / ARB può ridurre l'incidenza o la mortalità associata a danno polmonare acuto associato a COVID-19 o sindrome ARDS, sia in pazienti con e senza indicazioni cliniche aggiuntive per ACEI / ARB. ( Xagena2020 )

Fonte: JAMA, 2020

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