Apoptosi inducibile come interruttore di sicurezza per la terapia cellulare adattiva


Le terapie cellulari potrebbero avere un ruolo nel trattamento del cancro e nella medicina rigenerativa se fosse possibile eliminare velocemente le cellule infuse in caso di eventi avversi.

È stato messo a punto un interruttore di sicurezza inducibile delle cellule T basato sulla fusione della caspasi 9 umana con una forma modificata della proteina umana legante FK, che permette la dimerizzazione condizionale.

Quando esposta a un farmaco dimerizzante sintetico, la caspasi 9 inducibile ( iCasp9 ) si attiva e porta a rapida morte le cellule che esprimono il costrutto.

È stata valutata l’attività di questo interruttore di sicurezza introducendo il gene in cellule T di donatore somministrate per favorire la ricostituzione immunitaria in riceventi di trapianto di cellule staminali aploidentiche.

I pazienti hanno ricevuto AP1903, un farmaco dimerizzante a piccola molecola bioinerte, di fronte allo sviluppo di malattia del trapianto contro l’ospite ( GVHD ).

Sono stati misurati gli effetti di AP1903 su GVHD e su funzione e persistenza delle cellule contenenti l’interruttore di sicurezza iCasp9.

Cinque pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni sottoposti a trapianto di cellule staminali per recidiva di leucemia acuta sono stati trattati con le cellule T modificate geneticamente.

Le cellule sono state identificate nel sangue periferico di tutti e cinque i pazienti, e il loro numero è aumentato nel tempo, nonostante la loro espressione costitutiva del transgene.

Una singola dose del farmaco dimerizzante, somministrata a 4 pazienti che avevano sviluppato malattia del trapianto contro l’ospite, ha eliminato più del 90% delle cellule T modificate entro 30 minuti dalla somministrazione e ha bloccato GVHD senza eventi ricorrenti.

In conclusione, il sistema di suicidio cellulare basato su iCasp9 può aumentare la sicurezza delle terapie cellulari ed ampliare le loro applicazioni terapeutiche. ( Xagena2011 )

Di Stasi A et al, N Engl J Med 2011; 365: 1673-1683


Emo2011


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